Sin embargo, Santana encontró su kriptonita en las constante lesiones que comenzó a sufrir en su brazo de lanzar debido a que era un auténtico caballo de batalla que usualmente llegaba muy profundo en los juegos y regularmente lanzaba más de 100 picheos por apertura, lo cuál poco a poco fue mermando la salud de principalmente su codo.
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Dicha operación ocasionó que se perdiera todo el 2011, lanzando de nuevo hasta el 2012, donde finalizó la peor temporada de su carrera con récord de 6-9 con 4.85 de efectividad y tan sólo 117 entradas lanzadas, lo que significó el principio del fin para su carrera cómo lanzador de Grandes Ligas.
Claro que en 2012 tuvo quizá el punto alto de su carrera, ya que el primero de junio lanzó el primer no-hitter en la historia de los Mets, lanzando 134 picheos, ponchando a 8 bateadores y dando 5 pasaportes, ganándose el apodo de «No-Han»
Para el inicio de la temporada del 2013, Santana tuvo otra cirugía en el hombro izquierdo, de la cuál nunca se recuperaría y terminó formalmente su carrera en las Grandes Ligas, habiéndo lanzado su último juego en agosto de 2012.
Si bien Santana intentó regresar a las Grandes Ligas varias veces en los años susbsecuentes, firmando contratos de ligas menores con los Orioles y los Azulejos, luego de que los Mets lo dejaran en libertad en 2014. Sin embargo, ese esperado regreso a la Gran Carpa nunca se materializó y ya se encuentra formalmente retirado.
Acabó su carrera con 139 victorias y 78 derrotas, además de 3.20 de efectividad y 1,988 ponches con un WAR de por vida de 51.7 y uno sólamente se queda pensando en lo que pudo haber sido la carrera de Santana si las lesiones lo hubiesen respetado, ya que estariamos hablando de un claro candidato al Salón de la Fama de Cooperstown.